Narodil se jako Lev Milstein v ruské Bezarábii, v Kišiněvu (dnes hlavní město Moldávie), v roce 1917 emigroval do Spojených Států, aby se vyhnul službě v ruské armádě. Po příjezdu do Ameriky pak po řadě náhodných zaměstnání narukoval do armády US jako spojař, byl poslán do Francie a bojoval zde až do konce první světové války. V tomto období pracoval také jako asistent režiséra na různých výukových armádních filmech. Nabyté zkušenosti Milestone využil v řadě svých válečných filmů – NA ZÁPADNÍ FRONTĚ KLID (1930), HRANICE TEMNOTY (1943), A WALK IN THE SUN (1945) a PAHOREK PORK CHOP (1959) s Gregory Peckem - oblíbeným byl pohyblivý záběr, kdy kamera křižuje vojáky, kteří současně v sevřeném šiku na kameru útočí a jeden po druhém padají pod střelbou z kulometu.
V roce 1919 získal americké občanství, v Hollywoodu pracoval nejprve jako střihač, později jako asistent režie. Do pozice režiséra ho prosadil Howard Hughes (kterému později pomáhal s režií jeho velkofilmu PEKELNÍ ANDĚLÉ) a během vůbec prvního předávání Oskarů v roce 1929 hned získal sošku za režii nejlepší komedie, bylo to za film DVA ARABŠTÍ RYTÍŘI (1927). Druhou „režisérskou“ sošku obdržel hned o rok později za protiválečné NA ZÁPADNÍ FRONTĚ KLID (1930). Nominaci na Oskara pro „Nejlepší režii“ získal i v roce 1931 za komedii THE FRONT PAGE. Mezi jeho další snímky patří dobrodružný THE GENERAL DIED AT DAWN (1936) s Gary Cooperem, filmová adaptace Steinbeckova románu O MYŠÍCH A LIDECH (1940) – v pořadí čtvrtá nominace na Oskara za režii - a krimikomedie DANNYHO JEDENÁCTKA (1960) s Frankem Sinatrou, Deanem Martinem a také Shirley MacLainovou. Za zmínku stojí, že Milestone režíroval jednu z prvních gangsterek, THE RACKET (1928) a v roce 1927 spolurežíroval i jednu grotesku Harolda Lloyda – ON, HRDINA DNE.
Nahradil Carola Reeda v režii filmu VZPOURA NA BOUNTY (1962) poté, co Reed odmítl pokračovat v práci, jelikož si nevěděl rady s egem Marlona Branda. Milestone to s Marlonem neměl o nic lehčí a ke konci už Branda nechal, ať si dělá co chce. Když se ho jednou kameraman ptal, proč nesleduje natáčení, Milestone odpověděl: "Nesnáším sledování filmů po částech, nechej ho, ať si to provede jak uzná za vhodné, a až to všechno bude hotové a sestříhané, za deset centů půjdu do kina a podívám se na to vkuse. Proč bych se teď měl nervovat?"
„Několik týdnů šlo všechno hladce, ale pak jsme točili scénu a Marlon začal najednou přeze mne mluvit rovnou na kameramana: 'Podívej, něco ti povím, až půjdu takhle, tak to znamená toč a tento pohyb znamená, že přestaneš točit. Nepřestávej točit dokud ti nedám znamení'. Byl jsem ohromen, ale nic jsem na to neřekl.“ (o režii Marlona Branda ve „Vzpouře“ z roku 1962)
"Myslel jsem si, že to bude snadná cesta jak přijít k penězům – dostal jsem plat a říkal jsem si, to natočíme tak za dva tři měsíce. Jakmile jsem podepsal smlouvu, tak jsem ale zjistil, že za předchozí rok stihli natočit pouhých sedm minut toho, co mělo být pak uvedeno na plátna. Strávil jsem nad tím rok." (když přebíral režii „Vzpoury“ z roku 1962)
V polovině 50. let se široce zapojil do práce v televizi. Mezi jeho blízké přátele patřili Harold Lloyd, Gilbert Roland a Dana Andrewsová (Lewis měl přezdívku Milly). Byl ženatý s Kendall Leeovou (od roku 1936 až do její smrti v roce 1978). Lewis Milestone zemřel pět dnů před svými 85. narozeninami a je pochován na hřbitově v Los Angeles.
Marek "džanik" Janík
